编译：王东亮 来源：肿瘤资讯
纳武单抗联合伊匹单抗在临床中有着实际应用需求，但副作用也是限制其推广、扩大应用的重要因素。本研究就两药联合治疗进展期恶性黑色素瘤的安全性数据进行了荟萃分析，提示副作用发生几率较高，但缓解时间并未延长。
概述
伊匹单抗及纳武单抗单药及二者的联合治疗均已被美国及欧盟批准用于进展期恶性黑色素瘤的治疗。一项Ⅱ期临床研究CheckMate 069及一项Ⅲ期临床研究CheckMate 067均显示了联合治疗对比伊匹单抗单药可以提升客观缓解率及无进展生存期，但随之带来的不良反应发生几率也随之升高：治疗相关的3、4及不良反应率来看，联合治疗组为54%、55%，而伊匹单抗单药组仅为20%、27%。尽管联合治疗的方案其不良反应发生率较高，并且会导致治疗中断或需要应用例如类固醇药物来抑制免疫反应，但有研究分析表明，这些由于免疫治疗发生副反应的患者其疗效仍然可以维持持久。免疫治疗相关最常见副作用主要发生与皮肤、消化道、内分泌系统、肝脏、呼吸系统及泌尿系统，因此，免疫拮抗点抑制剂相关的严重副反应的报告、处理及中断、终止用药的具体操作方法已有共识。本文就纳武单抗联合伊匹单抗的获批剂量用于治疗进展期恶性黑色素瘤的诸多研究中安全性进行荟萃分析，希望临床可以对这两种药物联合应用的安全性有总体的认识。
方法
本研究纳入的患者需要接受1-4个疗程的纳武单抗1mg/kg联合伊匹单抗3mg/kg（每三周一疗程），患者后续再接受纳武单抗3mg/kg每两周一次的维持治疗，患者主要来自于Ⅰb期研究CA209-04 的第8队列的41名患者，Ⅱ期研究CheckMate 069的94名患者，Ⅲ期研究CheckMate 067的313名患者。本研究中关于安全性的分析只关注这些患者与免疫治疗相关的不良反应，不良反应的分级以CTCAE 3.0（CA209-004）及4.0（CheckMate 067、069）来记录。
标签结果
本研究总计分析了448名患者的用药安全资料，这些患者所接受的纳武单抗的疗程中位数位4（1-50疗程），伊匹单抗的疗程中位数为4（1-4疗程），有47%的患者后续接受了纳武单抗的维持治疗。本研究的中位随访时间为13.2个月（0.1-24个月），在本研究分析截止时，有73.4%的患者已经终止用药，40%的患者是由于药物的不良反应原因，21%是由于疾病进展，4.5%是由于非药物相关不良反应，2.2%是来自患者的自我要求，1.3%由于患者死亡等等。几乎所有（94.9%）接受联合治疗的患者都会经历治疗相关的不良反应，有55.4%的患者经历了3/4级治疗相关不良反应（表1），有35.7%的患者会因为治疗相关的不良反应（任何级别）而终止用药。图1显示患者发生3/4级不良反应发生的时间概率，3/4级不良反应的发生概率峰值大约在50天、90天。治疗特异性不良反应发生于87.5%的患者之中，41.5%的患者经历了3/4治疗特异性不良反应。治疗特异性不良反应就是与免疫治疗密切相关，可以早期识别并应用免疫抑制药物来进行缓解及治疗的那些不良反应。在治疗特异性不良反应中，皮肤反应发生最早，中位发生时间在3周（0.1-55周），消化道反应中位发生时间在7周（0.6-48.9周），大多数治疗特异性不良反应都可以通过应用免疫抑制药物来解决并取得很好的治疗效果，除了内分泌系统的疾病还需要长期的相关激素进行支持治疗（图2、3）。
表1 总研究阶段的安全性时间汇总
图1. 患者接受联合治疗方案后发生3、4级副反应的时间点汇总。
图2. 治疗相关不良反应发生的时间，以不连反应发生的器官进行区分。A，更常见的不良反应，B，不常见的不良反应。
标签图3. 治疗特异性不良反应的发生时间。
在所有接受联合治疗的患者中，客观缓解率为57.8%，对于出现了治疗特异性不良反应的患者较未出现治疗特异性不连反应的患者其有效率有着显著优势，分别为62.6%及21.2%。而对于在接受治疗后其治疗特异性不良反应首次发生在12周以后的患者较发生在12周以前的患者有效率也有着一定优势（73.1% vs 58.9%）。具体到某一种类的不良反应则与患者的预后并无统计学关联，即便是乳酸脱氢酶高或M1c的患者也是如此。本研究中的所有患者中位无进展生存期为19.4个月，而接受治疗未发生治疗特异性不良反应的患者其中位无进展生存期仅有6.7个月。
讨论
本研究为第一个关于规范化剂量纳武单抗联合伊匹单抗治疗进展期恶性黑色素瘤的安全性荟萃分析，本研究数据的荟萃结果与单个研究数据一致，约有55.4%接受两药联合治疗的患者发生了3/4级治疗相关性副反应。有41.5%的患者发生了3/4级治疗特异性不良反应，最常见的不良反应种类为肝脏及消化道反应，最主要发生在治疗后的4-12周期间。当应用免疫抑制药物时，大多数3/4级治疗相关不良反应都是可以在4-5周内得到解决的。当纳武单抗联合伊匹单抗治疗时，其治疗相关副作用的发生频率及程度均强于两种药物各自单独使用时。不过，由于免疫治疗的副反应均持续时间较长，导致用药中断的最常见的原因是结肠炎及腹泻。接受两药方案治疗的患者中约有41.5%的患者出现了治疗特异性不良反应，而统计纳武单抗的单药研究数据则仅为4%，伊匹单抗单药的数据为15-19%。两药联合方案所发生的不良反应接受治疗后的缓解时间与两种药物单独使用发生不良反应的缓解时间相似。尽管本研究显示大多数接受已批准剂量的两药联合治疗其安全性是有保障的，但3/4级不良反应发生率还是很高的，并且有极少数患者接受治疗会发生很长期的严重毒性，甚至会发生死亡。在当前临床阶段，对于这种两药联合方案所带来的高客观缓解率某种情况下是有着客观需求的，所以如何降低副作用发生几率或者在不影响有效率的前提下来提升治疗相关副作用的处理效率还有待于临床继续开发。总之，本研究结果证实两药联合方案的确会增加、加速治疗相关副反应的发生几率，并会导致药物治疗的中断，但缓解时间并无差别。
标签专业点评：
免疫拮抗点抑制剂由于可以为患者带来显著延长的疗效维持时间而在近年间的肿瘤领域中十分火热，但其弱点也非常明显：客观缓解率不甚理想，尽管业界也采取了应用分子标志物等方法来挑选优势人群，但终究未能解决大部分患者的治疗困境，所以就有了纳武单抗联合伊匹单抗的免疫拮抗点抑制剂联合治疗方案，的确这样的联合治疗方案可以为患者带来更高的客观缓解率，但其副作用发生几率也是一大问题，几乎所有接受这样联合治疗方案的患者都会出现治疗相关副作用，一半以上的患者都会出现3、4治疗相关副作用，这样的安全性严重束缚了这样的强力方案在临床中的推广使用。所以，关于联合治疗的安全性，有必要应用高等级研究数据来为临床解惑。本研究结果显示，两药联合治疗方案的确会加速不良反应的发生，并且会增加不良反应的发生几率，但只要参考现有的不良反应操作准则，两药联合方案的不良反应接受治疗后缓解所需要的时间并不长于单药治疗所需要的时间。并且，当患者接受两药方案出现治疗特异性副作用时，其客观缓解率要高于那些接受治疗未发生相关反应的人群，当然，这其中也有这部分患者本身其就合并者其他的不良预后因素，并且与其接受治疗的药物总剂量也较少有一定关联。此外，本研究还发现治疗特异性不良反应发生在治疗12周以后的患者其有效率更高，其背后的原因可能也是与接受药物的总剂量更高有关。所以，初步看起来，两药联合方案的安全性在现有副作用处理规范的指导下还是具有一定安全边际的，临床中对于迫切需要更高客观缓解率的场景下可以有条件地选择两种免疫拮抗抑制剂的联用。
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