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本周一，科学家首次尝试在人体内进行基因编辑，以便永久性改变人类基因来治愈疾病。该临床试验在美国加利福尼亚完成，受试者是 44 岁的 Brian Madeux，随着实验展开，上亿个正确的基因拷贝和用来对他本体基因进行精准编辑的工具一起随静脉注射进入他的体内。
Madeux 患有的是一种叫做“亨特综合征”（Hunter syndrome）的代谢性疾病，这是一种由于基因突变导致的遗传性疾病，成为第一个受试者让他有点不好意思，但他表示“愿意冒这个风险，并希望通过这个临床试验帮助自己，也帮助其他人”。
图 | Brian Madeux 于美国时间 11 月 13 日接受治疗，成为全球首位基因编辑疗法受试者
一个月之内将会有迹象可以判断这次治疗是否有效，三个月内将会有确切答案。一旦成功，将会推动如今初具雏形的基因疗法进入爆发式发展阶段。
而在此之前，科学家们曾经尝试在实验室中编辑人类细胞，再注射回人体中，虽然同样被称为基因疗法，但却没有对患者 DNA 进行编辑。而且这种基因疗法只能对几种疾病有效，在这有限的疾病范围内，有的治疗效果并不持久，而有的则会因为脱靶效应导致原癌基因表达，进而引发癌症这样严重的新问题。
这一次，基因编辑以一种更精确的方式在人体中发挥功能。在向人体输送正确基因的同时还加上了小小的分子“医生”，可以将新基因精确的放到目标位置。
“我们切断 DNA，插入新基因，再缝合它，这简直是一种隐形的修补，”加利福尼亚的公司 Sangamo Therapeutics 总裁 Sandy Macrae 如此形容，他们也是此项临床研究的主要发起者，目前该公司已经针对该基因编辑疗法开展了两种代谢疾病，一种血友病的临床试验。
此次使用的基因编辑技术还与大热的 CRISPR 不同，这种基因编辑工具名为“锌指核酸酶（zinc finger nucleases）”，它就像一种分子剪刀，在人体中游走，选择特定的目的基因进行剪切编辑。
锌指核酸酶（zinc finger nucleases，ZFN）又称锌指蛋白核酸酶，是一种人工合成的限制性内切酶，由锌指 DNA 结合域（zinc finger DNA-binding domain）与限制性内切酶的 DNA 切割域（DNA cleavage domain）融合而成。研究者通过加工改造 ZFN 的锌指 DNA 结合域，靶向定位于不同的 DNA 序列，从而使得 ZFN 可以结合复杂基因组中的目的序列，并由 DNA 切割域进行特异性切割。
该疗法由新基因及两个锌指蛋白共三部分组成，编码这三部分的 DNA 序列分别以修饰过的腺相关病毒为载体，通过静脉注射呈递到细胞中。一旦到达肝脏细胞，两个锌指蛋白将识别白蛋白周围的启动子或基因启动-关闭开关序列并进行剪切，并将正确的新基因嵌入。
随后新嵌入的基因可以在白蛋白启动子的作用下，发挥作用，而修饰过的肝细胞就像酶工厂一样开始马不停蹄的生产患者所需要的酶。而事实上，「只要有百分之一的肝细胞被修正，这种代谢疾病就会被成功治疗」，Madeux 的主治医师，同样也是该研究项目的负责人 Paul Harmatz 说到。
“接受治疗后，新的 DNA 会与你自身的遗传信息融为一体，并伴你一生”，Sangamo Therapeutics 总裁 Macrae 说到，但这也意味着选择了就没有回头路，由该项基因编辑疗法导致的任何错误都无法弥补。
“当然试验也有一定的措施确保安全，而且从动物实验来看，结果令人鼓舞”，来自美国国家卫生研究院的 Howard Kaufman 博士说到（他也是通过该项临床试验的陪审团成员之一），“目前还没有任何证据证明基因编辑是危险的，所以现在根本不需要害怕”。
事实上，安全问题一度阻碍了早期基因疗法的发展，其中一个案例就是 1999 年，一名十八岁的美国少年 Jesse Gelsinger 在接受基因治疗后，因作为载体的病毒引起免疫系统的剧烈反应而死亡，在随后的研究中，科学家们不断努力，发现了更多适合作为载体的病毒，如腺病毒、腺相关病毒等，而在随后的实验中也被证明更加安全。
另一个值得担忧的问题就是一个新基因的插入对于其他基因来说可能存在不可预见的影响。数年前，当研究者尝试用基因疗法来治疗患有免疫系统障碍的“气泡男孩”（bubble boy）病症时，一些接受过基因疗法的患者由于脱靶效应导致原癌基因诱发，最终发展成白血病。
图 | 气泡男孩 由于患有严重的免疫缺陷疾病，气泡男孩只能生活在气泡中
同时还有一部分人对基因编辑持怀疑态度，他们认为病毒会进入像心脏、卵子或精子这种地方，可能对子孙后代产生影响。专家介绍，嵌入式的遗传系统保护措施会使该疗法只在肝脏细胞中发挥功能，就像种子一样，只能在特定的环境下才会萌发。
“当随机插入一段基因，可能会拯救你，也可能只是无功也无过，但更可能造成伤害”，来自斯坦福大学的生物伦理学家 Hank Greely 说到，“而该基因编辑的好处是你可以把他插入任何你想放的地方，也只是你希望的地方。”
为了测试该方法的安全性，该项基因编辑试验的首批参与者不仅仅有 Madeux 一人，将会有 30 名成年人参与，但最终的目标将落脚于治疗儿童这种还未获得严重损伤的年轻人，给予他们更多的生活希望。
“这真算得上是和‘大自然母亲’的玩笑，所有的风险都无法预知，但对于那些不治之症来说，即使再大的风险也值得试一试”，来自圣地亚哥斯克利普斯转化科学研究所的 Eric Topol 博士说到。
而代谢类疾病就是这样的不治之症。目前，全世界患有代谢类疾病患者只有不到 1 万人，很大一部分原因是一旦患有就很难存活。患有亨特综合征的患者，体内缺乏一种可以分解某些碳水化合物的酶。因而这些碳水化合物在细胞中不断地积累，引起发育迟缓，器官问题甚至大脑损伤，最终导致整个身体机能的破坏。
患者可能会经常感冒或耳部感染，同时表现出面部扭曲、听力丧失、心脏问题、呼吸困难等问题，其皮肤、眼睛以及肠胃也会出现问题。“很多患者只能在轮椅上终其一生，依赖父母的照顾直到死亡”，来自明尼苏达大学的遗传学专家 Chester Whitley 说到。
患有这种疾病的患者可以通过每周静脉注射缺少的酶来缓解症状，但每年 10 万到 40 万美元的花费对很多人来说都难以承担，更揪心的是，即使接受注射治疗，也无法阻止脑部损伤的继续。
图 | Madeux 和他的未婚妻 Marcie Humphrey
此次接受治疗的患者就深受亨特综合征的困扰。目前为止，他已经因疝气、拇囊炎、以及耳朵、眼睛、胆囊等的多种问题做过 26 次手术。“似乎每两年我就要做一次手术”，而去年，Madeux 差点因支气管炎和肺炎死亡，这种代谢疾病使他的气管扭曲，无法正常呼吸，“那种感觉就像是我要被我的分泌物淹没窒息了，而我却不能咳出来。”
Madeux 曾是一名厨师，在犹他州和别人合伙经营两家餐厅，手艺精湛甚至为美国滑雪队和社会名流供餐，但如今他却只能告别心爱的厨房。尽管此次基因编辑无法修复他身上已有的损伤，但他希望该疗法可以帮助他不再需要每周进行的静脉注射治疗。
15 年前，当 Madeux 参加一项酶疗法时，他结识了在加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院作为护士的 Marcie Humphrey，而今，他们已经订婚了，并且又回到这里接受了基因编辑治疗。
Madeux 的治疗还充满了小插曲，原本这次治疗应该在一周前进行，但却因为一点小问题被推迟了，随后他和他的未婚妻回到亚利桑那州，约定于本周一进行第二次尝试，但谁曾想他们周日的航班竟然被取消了，最终他们赶上了飞往加利福尼亚州蒙特雷的航班，随后坐着时速超过 100 英里的出租车一路向北开往奥克兰。
周一，在 6 名全身防护的医护人员（防止对 Madeux 造成细菌感染）的陪护下，Madeux 进行了 3 小时的注射治疗。他的主治医生 Harmatz 更是在医院陪护了一晚，以确保他的安全。
“我有点紧张，却又非常兴奋”，Madeux 准备离开医院的时候说到，“我这一生都在期待这一刻，期待可以治愈的这一刻。”
也许这一次，他将可以开启新生活。
