在DESTINY-Breast04试验评估的所有患者中，阿斯利康与第一三共联合开发的Enhertu与化疗相比，将患者的中位总生存期延长了6个月以上
Enhertu在HR阳性患者中达到无进展生存期的主要终点：与化疗相比，Enhertu将患者的疾病进展或死亡风险降低49%
Enhertu是首个被证明能够为该患者群体带来生存获益的HER2靶向疗法，有望重新定义大约一半乳腺癌患者的治疗方式
上海2022年6月6日 /美通社/ -- DESTINY-Breast04 III期关键性试验的详细阳性结果表明：与医生选择的标准化疗方案相比，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd）在经治激素受体（HR）阳性或HR阴性、HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面，表现出优越且具有临床意义的显著改善。HER2低表达状态为免疫组织化学（IHC）评分 1+ 或 IHC 2+且原位杂交（ISH）评分为阴性。研究结果已于2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的全体会议上公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
T-DXd是一款由阿斯利康与日本第一三共联合开发和商业化，专门设计用于靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。
DESTINY-Breast04试验的主要终点分析结果显示：与医生选择的化疗方案相比，T-DXd将HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%（PFS风险比 [HR] 0.51；95% 置信区间 [CI]：0.40-0.64；p<0.001)。根据盲法独立中央审查（BICR）评估，T-DXd治疗组患者的中位PFS为10.1 个月，而化疗组患者为5.4个月。
试验结果还显示，在HR阳性患者中，T-DXd与化疗相比将死亡风险降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.48-0.86；p=0.003）。T-DXd组患者的中位OS为23.9 个月，化疗组为17.5个月。结果达到了试验的关键次要终点。
此外，研究数据显示：T-DXd在HR阳性或HR阴性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中均展示出一致的疗效，无论HER2表达水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-）。在针对所有患者基于BICR的PFS关键次要终点分析中，T-DXd相比化疗同样将患者的疾病进展或死亡风险降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究结果还显示，T-DXd相比化疗将患者的死亡风险降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），T-DXd组患者的中位OS为23.4个月，而化疗组为16.8个月。
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤内科医师、本试验的首席研究员Shanu Modi博士表示：“DESTINY-Breast04试验的结果首次表明，HER2靶向治疗能够为HER2低表达患者带来生存获益。这表明我们必须重新考虑对转移性乳腺癌患者进行分类的方式。基于T-DXd所展示出的疗效，有希望为目前被归类为HER2阴性乳腺癌中超过一半的患者建立新的标准疗法，他们实际上为HER2低表达肿瘤患者。”
中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授提出：“在中国，乳腺癌是女性发病率第一位的恶性肿瘤，早期乳腺癌手术后，约有30%最终可能发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌很难治疗，患者总体生存时间较短。T-DXd是首个且目前唯一的经Ⅲ期临床试验证实对HER2低表达乳腺癌有效的抗HER2治疗药物，可以为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来更长的无进展生存和总生存。期待该药在中国获批后，能够为中国HER2低表达乳腺癌患者带来新的治疗选择，惠及广大中国患者。”
阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤治疗领域研发负责人Susan Galbraith表示：“今天公布的结果迎来了一个关键性的时刻，证明了T-DXd重新定义HER2靶向癌症治疗的潜力。DESTINY-Breast04试验的结果验证了靶向HER2低表达的可行性，T-DXd将试验中所有类型患者的疾病进展或死亡风险降低了一半，并将死亡风险降低了三分之一以上。我们现在必须改善对转移性乳腺癌进行分类和治疗的方式，以确保这些患者得到有效的诊断和治疗。”
第一三共研发部全球负责人Ken Takeshita表示：“作为创新研究机构，我们的主要目标之一是延长患者的生存期，为此我们寻求为转移性乳腺癌患者确定潜在的新治疗方案。这些有望改变临床实践的数据表明，DESTINY-Breast04试验让我们更接近这一目标，T-DXd已成为首个被证明能够为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来生存获益的HER2靶向疗法。我们很荣幸这些重要发现能够获得全球权威肿瘤学会议ASCO以及领先医学期刊《新英格兰医学杂志》的认可。”
DESTINY-Breast04试验的结果概览
疗效指标 | HR阳性 (n=494)i | 所有患者 (n=557) | HR阴性 (n=58)i | |||
T-DXd (5.4 mg/kg) (n=331) | 化疗 (n=163) | T-DXd (5.4 mg/kg) (n=373) | 化疗 (n=184) | T-DXd (5.4 mg/kg) (n=40) | 化疗 (n=18) | |
PFS | ||||||
中位 PFS (月)ii | 10.1 (9.5-11.5) | 5.4 (4.4-7.1) | 9.9 (9.0-11.3) | 5.1 (4.2-6.8) | 8.5 (4.3-11.7) | 2.9 (1.4-5.1) |
风险比 (95% CI) | 0.51 (0.40-0.64) | 0.50 (0.40-0.63) | 0.46 (0.24-0.89) | |||
P值 | p<0.001 | p<0.001 | ||||
OS | ||||||
中位 OS (月) | 23.9 (20.8-24.8) | 17.5 (15.2-22.4) | 23.4 (20.0-24.8) | 16.8 (14.5-20.0) | 18.2 (13.6-NE) | 8.3 (5.6-20.6) |
风险比 (95% CI) | HR 0.64 (0.48-0.86) | HR 0.64 (0.49-0.84) | HR 0.48 (0.24-0.95) | |||
P值 | p=0.003 | p=0.001 | ||||
确认ORR (%) (95% CI)ii,iii | 52.6% (47.0-58.0) | 16.3% (11.0-22.8) | 52.3% (47.1-57.4) | 16.3% (11.3-22.5) | 50.0% (33.8-66.2) | 16.7% (3.6-41.4) |
完全缓解 (%) | 3.6% | 0.6% | 3.5% | 1.1% | 2.5% | 5.6% |
部分缓解 (%) | 49.2% | 15.7% | 49.1% | 15.2% | 47.5% | 11.1% |
疾病稳定率 (%) | 35.1% | 50.0% | 34.6% | 49.5% | 30.0% | 44.4% |
疾病进展率 (%) (95% CI) | 7.8% | 21.1% | 8.3% | 22.3% | 12.5% | 33.3% |
中位 DoR (月)ii | 10.7 | 6.8 | 10.7 | 6.8 | 8.6 | 4.9 |
CBR (%)ii,iv | 71.2% | 34.3% | 70.2% | 33.7% | 62.5% | 27.8% |
DCR (%)iv,v | 88.0% | 66.3% | 87.1% | 65.8% | 80.0% | 61.1% |
CI，置信区间；CBR，临床获益率；DCR，疾病控制率；DoR，缓解持续时间； HR，风险比； NE，不可评估； ORR，总缓解率； OS，总生存期； PFS，无进展生存期
i 对于主要终点（HR阳性患者队列的PFS）和关键次要终点（所有患者的PFS、HR阳性患者队列和所有患者中的OS），HR状态基于收集的数据，在患者随机入组时使用交互式网络响应和语音响应系统，其中包括错误分层的患者。对于其他终点，HR状态基于已纠正错误分层的电子数据采集 |
ii 基于BICR 评估 |
iii ORR为（完全缓解 + 部分缓解） |
iv CBR为完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定（≥ 6个月） |
v DCR为（完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定） |
针对HR阴性患者（n=58）的探索性分析结果显示，T-DXd组患者的中位PFS为8.5个月，而化疗组为2.9个月（PFS HR 0.46；95% CI：0.24-0.89），T-DXd组患者的中位OS为18.2个月，而化疗组为8.3个月（OS HR 0.48；95% CI：0.24-0.95）。
T-DXd的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。最常见的3级或更高级别的治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少 (13.7%)、贫血 (8.1%)、疲劳 (7.5%)、白细胞减少 (6.5%)、血小板减少 (5.1%) 和恶心 (4.6%)。
间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率与T-DXd的HER2阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的5 级ILD 发生率更低。 大多数（10%）主要是低级（1 级或 2 级）事件，报告5次3级事件（1.3%），未报告4级事件，报告3次5 级（0.8%）事件。
关于乳腺癌和HER2表达
乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一[1]。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡[1]。
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一[2]。HER2表达目前被定义为阳性或阴性，通过IHC测试癌细胞中HER2蛋白量，以及/或通过ISH测试计数癌细胞中HER2基因拷贝数来确定[2],[3]。HER2阳性癌症定义为IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-[2]。
大约一半乳腺癌患者的肿瘤HER2 IHC评分为1+，或2+且ISH检测结果为阴性，这种HER2表达水平目前不适合HER2靶向治疗[4]-[7]。HR 阳性和 HR 阴性疾病中均有HER2低表达发生[8]。
HER2检测通常用于确定转移性乳腺癌患者的适当治疗方案，针对靶向HER2低表达有望提供另一种延缓转移性乳腺癌患者疾病进展和延长生存期的方法[9]。目前，HR阳性、HER2低表达肿瘤患者在接受内分泌（激素）疗法进展后的治疗选择有限[10]。很少有靶向疗法可供HR阴性肿瘤患者使用[11]。
关于DESTINY-Breast04
DESTINY-Breast04 是一项全球性、随机、开放标签、注册 III 期试验，评估T-DXd（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR 阳性或HR 阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。患者按 2:1 随机分配接受T-DXd或化疗。
DESTINY-Breast04的主要终点是基于盲法独立中央审查（BICR）的HR阳性患者的PFS。关键次要终点包括所有随机患者（无论 HR 状态如何）基于 BICR 的 PFS、HR 阳性患者的 OS 和所有随机患者（无论 HR 状态）的 OS。其他次要终点包括基于研究者评估的 PFS、基于 BICR 和研究者评估的反应持续时间和安全性。
DESTINY-Breast04在亚洲、欧洲和北美洲的多个中心招募了大约557名患者。该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于T-DXd
T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。
基于DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd (5.4mg/kg) 在美国和以色列被批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成人患者，这些患者接受过至少一种抗HER2治疗方案，并且在新辅助或辅助疗法期间以及之后六个月内出现疾病的复发。
基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在约40个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案后的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。
关于T-DXd临床研发计划
评估T-DXd单药在多种HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。
基于DESTINY-Breast03试验结果，目前中国、欧洲、日本和其他几个国家正在进行T-DXd的注册申请审查，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
基于DESTINY-Breast04试验结果，T-DXd在美国被授予突破性疗法认定，用于治疗不可切除或转移性HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH阴性）乳腺癌的成人患者，这些患者在转移阶段中接受过一次全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内疾病复发。激素受体（HR）阳性乳腺癌患者还应接受过或不符合接受内分泌治疗的条件。
基于DESTINY-Lung01试验结果，T-DXd目前还在美国进行审查，用于治疗患有不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者，这些患者的肿瘤具有HER2（ERBB2）突变并此前接受过全身治疗。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02试验结果，T-DXd目前正在欧洲进行审查，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的成人患者。
关于与第一三共合作
2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责T-DXd和datopotamab deruxtecan的生产和供应。
关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究
随着对乳腺癌生物学的日益了解，阿斯利康开始挑战和重新定义乳腺癌的分类及临床治疗模式，以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。
阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。
阿斯利康旨在通过基础治疗药物氟维司群和戈舍瑞林、新一代口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)和潜在新药AZD9833，持续改善HR阳性乳腺癌患者的结局。
PARP抑制剂奥拉帕利是一种靶向治疗选择，已在遗传性BRCA突变的HER2阴性早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。阿斯利康和默沙东持续探索奥拉帕利在BRCA遗传突变的转移性乳腺癌患者中的效果，同时正寻求新的契机使这类患者在疾病更早期接受治疗。
随着T-DXd（靶向HER2 ADC）获批用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正携手探索该药用于治疗更早线患者及用于新的乳腺癌亚型的可能性。
为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求，阿斯利康正在评估免疫药物度伐利尤单抗与奥拉帕利、T-DXd等与其他肿瘤药物联合用药的效果，评估AKT激酶抑制剂capivasertib与化疗联合用药的潜在效果，同时与第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潜在效果。
关于阿斯利康在肿瘤领域的研究
阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。
阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。
阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。
关于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、罕见病和生物医药，包括心血管、肾脏及代谢、呼吸及免疫。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布世界100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问www.astrazeneca.com。
声明
本文涉及研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。
References
[1]. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660. |
[2]. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748. |
[3]. Wolff A, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. Arch Pathol Lab Med. 2018; 142 (11): 1364-1382. |
[4]. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44. |
[5]. Schalper K, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas. Arch Pathol Lab Med. 2014; 138:213-219. |
[6]. Schettini F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. npj Breast Cancer. 2021; 7:1 ; https://doi.org/10.1038/s41523-020-00208-2. |
[7]. Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. 2021. Lancet Oncol; 22: 1151–61. |
[8]. Miglietta F, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021; 7:137; 10.1038/s41523-021-00343-4. |
[9]. Eiger D, et al. The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment. Cancers. 2021; 10.3390/cancers13051015. |
[10]. Matutino A, et al. Hormone receptor–positive, HER2-negative metastatic breast cancer: redrawing the lines. Current Oncology. 2018; 25(S1):S131-S141. |
[11]. American Cancer Society. Breast Cancer Hormone Receptor Status. Available at: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-hormone-receptor-status.html. Accessed June 2022. |
