来源：肿瘤资讯
背景及导言
2014年SOFT研究和SOFT/TEXT联合分析结果划时代的确立了卵巢功能抑制在绝经前激素受体阳性中高危乳腺癌患者辅助内分泌治疗中的标准治疗地位。在SOFT研究中年龄＜35岁的亚组从辅助OFS中获得显著的5年BCFI获益（OFS+AI：OFS+TAM：TAM=83.4%：78.9%：67.7%）[soft]。但是，任何的获益都必须平衡和评估与之相伴的不良反应。在卵巢功能非常旺盛的年轻（＜35岁）患者中，卵巢功能抑制后，雌孕激素水平的迅速降低，势必将导致更严重的内分泌治疗相关不良反应。这一推论是绝大多数临床医生所坚持认为的，然而，事实真的是这样吗？2017年6月JCO发表的“TEXT/SOFT研究中年龄＜35岁年轻女性的治疗疗效，治疗依从性，以及生存质量的评估报告”，再次肯定：年龄＜35岁的HR+HER2-早期乳腺癌接受OFS+TAM/AI与TAM相比能获得更长的BCFI；并且，该研究显示＜ 35岁患者与内分泌治疗相关的绝经症状并不比≥35岁的患者严重。
研究设计
本次分析数据全部来源于Ⅲ期临床研究：TEXT和SOFT研究。研究入组时间为2003年11月～2011年3月，研究纳入了雌激素受体和/或孕激素受体的表达≥10%阳性的早期浸润性乳腺癌的患者，并进行随机分组。TEXT研究入组了2660例患者，随机分配到卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂组（OFS+AI）和卵巢功能抑制联合他莫昔芬组（OFS+TAM）。SOFT研究入组了3047例患者，随机分到OFS+AI、OFS+TAM、他莫昔芬（TAM）组。研究终点指标为：DFS、BCFI、DRFI以及OS（TEXT研究中位随访6年，SOFT研究中位随访5.6年）。
生存质量的评估采用IBCSG生存质量核心量表(the international Breast Cancer Study Group QoL core form)和内分泌相关症状特异模块对患者进行生存质量的评估，评估的时间点为：基线，6月，12月，18月和24月，随后的3-6年则每年进行评估。评分范围为0～100，分数越高代表QoL越好。
研究结果
1. 年龄＜35岁是独立的不良预后因素
SOFT和TEXT研究共纳入5707例患者, 其中年龄＜35岁的患者共582例。与≥35岁的患者相比，＜35岁患者的复发风险更高，主要表现在：淋巴结阳性（39.6%：55.5%），组织学3级（21.6%：41.8%）以及脉管癌栓（27.8%：43.5%）。随机时年龄＜35岁与≥35岁患者相比，乳腺癌事件发生风险（HR, 1.53; 95%CI, 1.24 to 1.88），远处转移风险（HR, 1.52; 95%CI, 1.21 to 1.91），以及DFS事件发生风险（HR, 1.43; 95%CI, 1.18 to 1.74）均升高，年龄＜35岁是独立的不良预后因子。
2. 在接受了辅助化疗的年龄＜35岁的HR+HER2-的患者中，OFS+AI/TAM比TAM显著增加5年BCFI获益
SOFT研究中年龄＜35岁且HER2阴性的患者共240例，3个治疗组的5年BCFI分别为：TAM组67.1%（95%CI，54.6%-76.9%），OFS+TAM组75.9%（95%CI，64.0%-84.4%），OFS+AI组83.2%（95%CI，72.7%-90.0%）。TEXT研究中年龄＜35岁且HER2阴性的患者共有145例，5年BCFI分别为，OFS+TAM组79.2%（95%CI，66.2%-87.7%），OFS+AI组81.6%（95%CI，69.8%-89.2%）。OFS+AI/TAM与TAM相比较大的增加5年BCFI获益。
3. 年龄＜35岁与≥35岁患者相比，QoL评分无显著差异
在SOFT/TEXT研究中，年龄＜35岁的患者分别有94%和82%的患者接受了辅助化疗，因此，QoL分析仅针对接受了辅助化疗的患者开展。血管舒缩症状是年龄＜35岁患者接受OFS治疗最为常见的不良反应，从基线到6月时最为显著，随后这些症状逐渐好转并接近基线水平。尽管如此，在年龄＜35岁与≥35岁接受了化疗的患者中，全球QoL评分相似。
4. 年龄＜35岁患者内分泌治疗依从性分析
TEXT和SOFT研究中年龄＜35岁患者，共有19.8%（115/582）的患者中断TAM或OFS+TAM/AI的治疗。年龄＜35岁患者与年龄≥35岁患者相比，中断口服内分泌治疗的比例显著增高（P=0.01）。1年，2年，3年，4年中断口服内分泌治疗的发生率分别为（＜35岁：≥35岁）：11%：9%，17%：14%，23%：18%，25%：21%。在年龄＜35岁的患者中观察到药物性卵巢抑制治疗的中断率更高（P=0.009），而年龄≥35岁的患者则更多地选择了永久性的卵巢去势方法如手术或放疗。
结论
1.年龄＜35岁的HR+HER2-绝经前早期乳腺癌相比于≥35岁的患者能从OFS+TAM/AI中获得更高的BCFI获益。
2.年龄＜35岁患者辅助内分泌治疗的不良反应并不比≥35岁的患者严重。
胡夕春教授点评
胡夕春教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师
教授，博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等
绝经前HR+早期乳腺癌是否需要卵巢功能抑制，年轻（＜35岁）是一个重要的独立影响因素，但是，却一直备受争议。争议的重点，一是＜35岁从辅助OFS治疗中获益来自于SOFT研究的亚组分析结果；二是，在研究背景中提到的，基于女性的生理和OFS的作用机制产生的推论，“＜35岁患者接受OFS治疗可能会发生更为严重的不良反应”。本项研究则针对这两个问题做出了明确的回答。
本研究为SOFT/TEXT研究数据的前瞻性队列分析结果，根据年龄是否＜35岁分为两组，对辅助OFS的疗效、生存质量以及依从性进行分析。这是目前样本量最大、唯一针对年龄＜35岁的HR+早期乳腺癌接受辅助OFS疗效、生存质量及依从性的临床研究。研究结果再次证实，年龄＜35岁是HR+早期乳腺癌独立的不良预后因素，并且，接受OFS+AI/TAM与TAM相比均能显著增加5年BCFI的获益。任何疗效都需要权衡其治疗相关的不良反应，因此，生存质量的影响在辅助OFS治疗决策时，尤其在年轻（＜35岁）患者中显得尤为重要。这项研究证实，年龄＜35岁患者辅助内分泌治疗的不良反应并不比≥35岁的患者严重。彻底推翻了年轻（＜35岁）女性接受OFS治疗将经历更为严重不良反应的推论。对不良反应的担忧不应该再成为临床医生选择给予年轻女性OFS治疗的障碍。
同时，通过基线、短期（6月）、中期（24月）和长期（60月）生存质量和内分泌治疗相关症状的评估发现，尽管在＜35岁的患者开始接受辅助OFS治疗至6月时，血管舒缩症状是最为常见并且较为严重的不良反应，随着时间的推移，症状是在逐渐的好转，至60月时接近基线时的水平。这将非常有助于临床医生对＜35岁接受辅助OFS患者的沟通和管理，因为，接受辅助OFS最为常见和严重的不良反应是可预见，并且是可好转的。
研究还对患者接受辅助内分泌治疗的依从性进行了分析。研究发现＜35岁患者无论是口服内分泌治疗，还是药物性卵巢抑制治疗的依从性与≥35岁患者相比，均显著降低（P＜0.05）。这与既往研究结果相一致。依从性差的原因主要是患者对生活、家庭、职业的诉求更高，而不是不良反应。即使依从性差，该研究显示相对于年龄大的患者来说，年轻患者的获益更大。因此，我认为，对于＜35岁的中高危早期乳腺癌患者应推荐含去势的辅助内分泌治疗，同时加强患者的辅助内分泌治疗的全程管理将有助于提高患者内分泌治疗的依从性。
