中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市2022年11月7日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先的生物医药企业 -- 亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司在第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）上以口头报告形式公布了其在研凋亡蛋白抑制因子（IAP）拮抗剂APG-1387针对中国慢性乙型肝炎（CHB）患者的I期临床试验的研究结果。这是全球层面首次公布的IAP靶点拮抗剂在CHB领域的临床探索结果，并呈现初步的有效性和安全性。
临床数据显示，APG-1387在12 mg和30 mg剂量下呈现明显的抗乙型肝炎病毒（HBV）活性，且与核苷（酸）类似物（NA）序贯治疗具有积极的协同作用。这将支持亚盛医药进一步推进APG-1387与其他药物联合治疗实现功能性治愈CHB的临床开发。
HBV感染呈现世界性流行。世界卫生组织（WHO）估计，全球有约三亿人患有乙肝，每年有约一百一十万人因乙肝、丙肝及肝癌、肝硬化在内慢性病毒性肝炎所导致的并发症死亡[1]。目前中国一般人群乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）流行率为5%~6% ，慢性HBV感染者约7000万例，其中CHB患者约为2000万～3000万例[2]。肝硬化和原发性肝癌患者中分别有77%和84%是由HBV所致[3]。目前指南推荐的标准抗HBV治疗药物包括恩替卡韦、替诺福韦、磷丙替诺福韦和长效干扰素等，但这些药物的长期治疗只能使少部分的患者获得HBsAg阴转以及停药后的持续免疫应答，大部分患者仍然需要长期甚至终身用药。因此，在有限的疗程内获得安全有效治愈乙型肝炎的药物，最大限度地降低疾病进展的风险，仍是巨大的、尚未满足的临床医疗需求。
由亚盛医药自主开发的APG-1387是首个在中国进入临床阶段的、具有全球知识产权的新一代高效特异性IAP拮抗剂，临床前数据呈现清除HBV的巨大潜力，正在中国进行针对CHB的II期临床试验。APG-1387通过拮抗IAP靶点诱导HBV感染的肝细胞产生凋亡以及免疫调控机制，有可能成为功能性治愈乙肝的一种革命性方法。
本项临床试验的主要研究者、南方医科大学南方医院肝病中心主任、肝病研究所所长侯金林教授表示："目前，针对乙肝病毒和宿主靶点的新药研究如火如荼，但慢乙肝的临床治愈仍是全球性的挑战。作为APG-1387治疗乙肝的Ib期临床试验的主要研究者，很高兴我们的研究结果被选为今年AASLD大会的口头报告。我们的研究数据显示，慢乙肝患者短期应用APG-1387可以诱导免疫因子的激活，有明确的抗乙肝病毒效应，进一步序贯NA治疗显示具有一定的协同作用。基于目前获得的安全性和药效数据，APG-1387 与其他靶点药物的联合用药效果值得我们进一步研究。"
亚盛医药首席医学官翟一帆表示："IAP拮抗剂开展CHB领域探索在全球层面都非常具有开创性。APG-1387在本次AASLD年会上公布的数据呈现初步的有效性和安全性，展现出该品种在CHB领域的治疗与开发潜力。我们将积极推进APG-1387的相关临床开发，为中国乃至全球CHB患者带来新的治疗选择。"
APG-1387入选AASLD 2022口头报告的摘要信息如下：
First-in-Human Study of APG-1387, Targeting Inhibitor of Apoptosis Proteins, For the Treatment of Patients with Chronic Hepatitis B
凋亡蛋白抑制因子拮抗剂APG-1387治疗慢性乙型肝炎的首次人体试验
- 摘要编号：32
- 分会场标题：分会2-旨在功能性治愈乙型肝炎及丁型肝炎的新型疗法
核心要点：
- APG-1387是一种二价IAP拮抗剂，可增强HBV特异性T细胞反应，诱导HBV抗原表达的肝细胞凋亡。
- 本项试验首次评估了APG-1387在中国CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。
- 初治患者接受连续4周、每周1次的剂量递增（7、12、20和30 mg）的APG-1387静脉注射给药，随后进入12周的观察期。随访期间根据临床指南开始NA治疗。
- 本项试验共入组49例患者，其中33例男性患者，29例HBeAg阳性，中位年龄为31岁。基线HBV DNA和HBsAg的中位值分别为7.07 (4.59, 8.87) log10 IU/mL和3.91 (2.64, 5.27) log10 IU/mL。在观察期间，14例患者接受了NA治疗，被归为序贯NA组；其余35例患者被归为单药治疗组；两组之间的基线特征无显著差异。
- PK分析表明，血浆暴露量在7-30 mg剂量范围内与剂量成比例增加，平均终末半衰期范围为3.01 ~ 5.17小时，且多次给药后无累积。
- 30例患者发生被认为与研究治疗相关的不良事件 (AE；最常见的是一过性天门冬氨酸氨基转移酶 (ALT)/ 谷丙转氨酶 (AST) 升高 (9/49[18.4%]) 和可逆性贝尔氏麻痹 (7/49[14.3%])。
- 病毒学应答情况
- 第28天，12,mg组和30mg组的HBV DNA，HBsAg和HBeAg较基线值均显著下降，其中位下降值（范围）依次分别为-0.38 (-2.02, 0.09) 和 -0.38 (-1.13, 0.39) log10 IU/mL, -0.14 (-0.71, 0.14) 和 -0.04 (-0.79, 0.09) log10 IU/mL, 及-0.06 (-0.41, 0.01) 和 -0.04 (-0.42, 0.03) log10 S/CO。
- 第112天，单药组与序贯组的HBV DNA，HBsAg和HBeAg较基线的中位下降值（范围）依次分别-0.18 (-3.16, 0.81) 和 -4.69 (-6.46, -2.51) log10 IU/mL，0.02 (-1.06, 0.38)和0.02 (-1.06, 0.38) log10 IU/mL，及-0.03 (-2.34, 0.10)和-1.73 (-2.49, -0.04) log10 S/CO。
- 第112天，序贯组中HBV DNA，HBsAg和HBeAg的下降幅度均显著高于单药组(p<0.05)。
- 多元回归分析显示，基线HBeAg阳性，ALT水平骤升 (ALT flare) 和序贯NA治疗是获得HBsAg >0.5 log10 IU/mL的独立影响因素。
- APG-1387首次给药24小时后，IL-12 呈剂量依赖性升高，其他细胞因子如IFN-γ、IL-2Rα和MCP-1等的水平均升高，提示APG-1387具有免疫调节功能。
结论：
- APG-1387治疗CHB患者整体是安全且可耐受的。
- 在7mg~30mg剂量范围内，APG-1387的暴露量呈剂量依赖性，多次给药后无累积现象。
- APG-1387 在12 mg和30 mg 剂量下具有明显的抗HBV活性，且停药后仍有持续的抗病毒效应，甚至与NA序贯治疗具有协同作用。
- APG-1387治疗后，细胞凋亡标志物M30/M65 及细胞因子如 IL-12, IFN-γ等生物标志物均有升高，提示APG-1387诱导凋亡和免疫调控的双重作用机制。
- 这些初步的安全性和有效性数据支持继续开发 APG-1387与其他药物联合用于慢性 HBV感染的功能性治愈。目前一项APG-1387联合恩替卡韦的II期临床研究 (NCT04568265) 正在进行。
参考文献：
1. WHO Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240027077
2. Liu, J., et al., Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China. Bull World Health Organ, 2019. 97(3): p. 230-238.
3. 中华医学会感染病学分会, 中., 慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）. 中华临床感染病杂志, 2019. 12(6): p. 401-428.
关于亚盛医药
亚盛医药是一家立足中国、面向全球的生物医药企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。
亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球最前沿。公司已建立拥有9个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展50多项I/II期临床试验。用于治疗耐药性慢性髓细胞白血病的核心品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）曾获中国国家药品监督管理局新药审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种，并已在中国获批，是公司的首个上市品种。该品种还获得了美国FDA快速通道资格、孤儿药资格认定、以及欧盟孤儿药资格认定。截至目前，公司共有4个在研新药获得15项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。公司先后承担多项国家科技重大专项，其中"重大新药创制"专项5项，包括1项"企业创新药物孵化基地"及4项"创新药物研发"，另外承担"重大传染病防治"专项1项。
凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与UNITY、MD Anderson、梅奥医学中心和Dana-Farber癌症研究所、默沙东、阿斯利康、辉瑞等领先的生物技术及医药公司、学术机构达成全球合作关系。公司已建立一支具有丰富的原创新药研发与临床开发经验的国际化人才团队，同时，公司正在高标准打造后期的商业化生产及市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。
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