中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市2022年5月18日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先的生物医药企业 -- 亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司已上市品种奥雷巴替尼（耐立克®，olverembatinib）的最新临床前研究发现，该品种可高效抑制新冠病毒变异毒株奥密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）诱导的人外周血单核细胞（PBMCs）中细胞因子风暴的产生，进而提示奥雷巴替尼具有治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潜力。该研究成果已于今日在欧洲分子生物学组织（EMBO）旗下顶级期刊《EMBO Molecular Medicine》发表。
这一研究题为《奥雷巴替尼抑制人外周血单核细胞中SARS-CoV-2-Omicron变种介导的细胞因子释放》[1]（Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells）。华盛顿大学福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的系统生物学家Taran Gujral博士是该研究的通讯作者。
世界卫生组织（WHO）官网信息显示，全球范围内已确认的新冠病毒感染病例已超过5.16亿例，其中超过600多万例死亡。随着新冠大流行进入第三年，奥密克戎毒株造成了感染人数的大幅增加。感染者主要出现在此前未接种疫苗的人群中，但即使接种过疫苗，也不能完全预防奥密克戎毒株的感染。因此，我们亟需开发新的治疗药物，以应对新冠肺炎所引发的并发症。
尽管多数COVID-19患者仅出现轻中度症状，但15-20%的患者仍会出现由大量细胞因子产生而引起的过度炎症，即"细胞因子风暴"，并最终导致肺泡损伤及呼吸衰竭。因此，寻找到能够抑制细胞因子释放的潜在治疗方法对于治疗中重度COVID-19患者至关重要。
Gujral博士团队在研究中发现SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的N段结构域（NTD）可诱导单核细胞系和人外周血单核细胞（PBMCs）中炎症细胞因子的释放。此前，他们通过人工智能（AI）筛选平台发现并证实这一细胞因子释放过程需要几个关键激酶的参与，包括JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等，并证实多激酶抑制剂Ponatinib是SARS-Cov-2-NTD介导细胞因子释放的有效抑制剂[2]。
本次研究中，Gujral博士证实SARS-CoV-2-Omicron变异种NTD（Omicron-NTD）同样可以显著刺激PBMCs中释放的多种细胞因子，包括IL-1β、IL-6及肿瘤坏死因子（TNF-α）等。值得一提的是，相较巴瑞替尼（Baricitinib，美国FDA已批准用于COVID-19治疗[3]，亦是WHO推荐临床方案）和Ponatinib，奥雷巴替尼显示了对于Omicron-NTD介导的细胞因子释放更为强效的抑制作用。
奥雷巴替尼有效抑制了由Omicron-NTD介导的七种细胞因子（GM-CSF、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CCL-2及TNF-α），其50%抑制活性（EC50）均在7.7至56 nM，抑制范围比JAK抑制剂巴瑞替尼更广。值得注意的是，在所检测的9例COVID-19患者PBMCs样本中，奥雷巴替尼均可完全抑制由Omicron-NTD介导产生的细胞因子风暴。
该研究的结论指出，SARS-CoV-2及其多个变种的NTD片段可通过激活下游多种激酶（JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和MAP3K8等）触发细胞因子释放介导的过度炎症反应。奥雷巴替尼可以通过阻断其中的大多数激酶来抑制NTD诱导的PBMCs中细胞因子释放，从而缓解炎症。这意味着靶向SARS-CoV-2及其多个变种介导的细胞因子释放所必需的多激酶药物，如奥雷巴替尼，有望为中重度COVID-19患者提供新的治疗选择。
奥雷巴替尼是亚盛医药原创1类新药，为口服第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。此前，该品种已在中国获批上市，用于治疗任何TKI耐药，并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。目前，奥雷巴替尼治疗CML、急性淋巴细胞白血病（ALL）、以及胃肠间质瘤（GIST）等的临床研究正在中国、美国等地快速开展。
亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示，"亚盛医药对奥雷巴替尼的研究已开展多年。作为全球范围内第二个进入美国临床的第三代BCR-ABL TKI，也是为数不多自立项开始就执行全球研发策略的中国本土原创新药，奥雷巴替尼在过去几年已经显示了优异的临床有效性和安全性。去年，该品种在中国获批上市用于治疗耐药CML；此外，其治疗多种其他肿瘤的临床研究数据也令人鼓舞。
此次在《EMBO分子医学》杂志发表的奥雷巴替尼的临床前研究结果首次揭示了该药物在新冠治疗领域的极大潜力，具有非常重大的意义。我们期待尽快启动相关临床研究，努力为全球新冠患者带来更安全有效的创新疗法。"
参考资料
- Chan M, Holland EC, Gujral T. Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells. EMBO Mol Med. 2022 May 17;e15919.
- Chan M, Vijay S, McNevin J, McElrath MJ, Holland EC, Gujral TS (2021) Machine learning identifies molecular regulators and therapeutics for targeting SARS‐CoV2‐induced cytokine release. Molecular systems biology 17: e10426
- Favalli EG, Biggioggero M, Maioli G, Caporali R (2020) Baricitinib for COVID‐19: a suitable treatment? The Lancet Infectious Diseases 20: 1012‐1013
关于亚盛医药
亚盛医药是一家立足中国、面向全球的生物医药企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。
亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球最前沿。公司已建立拥有8个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展50多项I/II期临床试验。用于治疗耐药性慢性髓细胞白血病的核心品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）曾获中国国家药品监督管理局新药审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种，并已在中国获批，是公司的首个上市品种。该品种还获得了美国FDA快速通道资格、孤儿药资格认定、以及欧盟孤儿药资格认定。截至目前，公司共有4个在研新药获得15项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。公司先后承担多项国家科技重大专项，其中"重大新药创制"专项5项，包括1项"企业创新药物孵化基地"及4项"创新药物研发"，另外承担"重大传染病防治"专项1项。
凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与UNITY、MD Anderson、梅奥医学中心和Dana-Farber癌症研究所、默沙东、阿斯利康、辉瑞等领先的生物技术及医药公司、学术机构达成全球合作关系。公司已建立一支具有丰富的原创新药研发与临床开发经验的国际化人才团队，同时，公司正在高标准打造后期的商业化生产及市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。
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