表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变是肺癌常见的驱动基因之一，非小细胞肺癌患者EGFR基因体细胞突变率在欧美及亚裔人群中分别占10%和30％～50%，尤其在亚裔不吸烟女性肺腺癌患者中其突变比例高达60%。
存在EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，通常接受一线一代或二代EGFR-TKIs治疗，9～11个月后发生耐药。大部分耐药与T790M突变相关。第三代EGFR-TKI奥希替尼是一种口服、不可逆、选择性EGFR抑制剂，对EGFR T790M耐药突变和敏感突变均有显著的亲和性。奥希替尼的I期和II期研究显示了良好的疗效，且药物不良反应较轻。
·化学结构及作用机制
奥希替尼(AZD9291, Osimertinib)为靶向EGFR激活和抗性(T790M)突变的口服、不可逆、选择性抑制剂，是一种单苯胺基嘧啶小分子，其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合，从而与特定的EGFR突变形式(L858R，19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。
有研究表明，在细胞系及肺癌移植瘤小鼠模型中，奥希替尼可能通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长：①阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活；②诱导EGFR突变细胞降解。
·药效动力学
在临床前实验模型中，对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞奥希替尼表现出了明显的抵抗性。其对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L)，是野生型(IC50:480～1865nmol/L)的近200倍。同样，奥希替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。体外相关试验表明，临床相关浓度的奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。
奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性，临床前试验发现奥希替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性。
·安全性及耐受性
在A U R A研究中，奥希替尼具有相对较好的耐受性，在28天的评价周期内，20～240m g每天给药未观察到剂量限制毒性，常见不良反应为腹泻(47%)、呕吐(40%)、皮疹(22%)以及食欲下降(21%)，其中腹泻、皮疹严重程度呈剂量相关性，约32%病例观察到3级及以上的药物不良反应。22%的患者发生了严重的不良反应，仅有6%的严重不良反应被认为治疗相关。各有7%和6%的患者因严重的药物不良反应减量或停药。亚裔和非亚裔患者发生不良反应的频率和程度相似。
